گردآوری : معاونت علمی-دکتر عفت داودی منفرد، دارای بورد تخصصی داروسازی بالینی

مقدمه و تاریخچه

از دهه 1840 که داروهای اتر و کلروفرم به عنوان داروی استنشاقی جهت القای بیهوشی معرفی شد، حدود یک قرن زمان برد تا داروهای نسل جدید بیهوشی به بازار معرفی شوند. علت این تاخیر نیاز به دارویی با شکل گاز با ویژگی های خاص بود که تا قبل از ورود داروهای نسل جدید استنشاقی بیهوشی هزاران ترکیب برای رسیدن به این ویژگی ها سنتز و بررسی شدند. این ویژگی ها شامل پایداری نسبی، شعله ور نشدن در حضور اکسیژن و نیتروس اکساید، حلالیت خون به گاز1 پایین جهت القای بیهوشی و ریکاوری سریعتر، امکان کنترل عمق بیهوشی با دارو، عدم تحریک راههای هوایی و حداقل عوارض قلبی-عروقی و تنفسی می شد. تا قبل از سال 1950 هیچ دارویی با این ویژگی ها معرفی نشد. اما پس از آن و با شروع جایگزینی فلوئور در ساختمان داروهای بیهوشی استنشاقی، انقلابی در عرصه این داروها رخ داد، چرا که قبل از آن هیچ داروی بیهوشی حاوی فلوئور سنتز و معرفی نشده بود. در نهایت در دهه 1950 اولین داروهای دسته هیدروکربن های فلوئورینه به عنوان داروی استنشاقی بیهوشی به بازار دارویی وارد شدند. علت انتخاب فلوئور از بین هالوژن های دیگر سمیت کمتر و عدم اشتعال آن و همچنین پایداری بیشتر باند هیدروژن-کربن در حضور فلوئور بود. مزیت دیگر آن عدم واکنش با لایه اوزون و ایمنی زیست محیطی آن بود. از این دسته دارویی ابتدا هالوتان در سال 1957 معرفی شد. پس از آن و در ادامه متوکسی فلوران، انفلوران و ایزوفلوران معرفی شدند. در پایان دهه 1960 و با سنتز دسفلوران و سووفلوران داروهای این دسته تکمیل شد و پس از این زمان داروی جدیدی از این دسته به بازار دارویی وارد نشد. اگرچه سنتز داروی سووفلوران مربوط به پایان دهه 1960 می شود، اما تایید آن در امریکا تا دهه 1990 زمان برد. در حقیقت این دارو اول در ژاپن معرفی شد و پس از انجام کارآزمایی های بالینی متعدد و تایید ایمنی دارو در سال 1996 توسط وزارت غذا و دارو امریکا تایید و وارد بازار دارویی امریکا و سپس دنیا شد. Sojourn® یکی از معروفترین برندهای سووفلوران است که توسط کارخانه Piramal در امریکا ساخته و توزیع می شود.

ساختمان و مکانیسم عمل سوجورن

دو دانشمند به نام Meyer و Overton مشاهده کردند که حلالیت بیشتر گازهای فلوئورینه در روغن زیتون باعث افزایش پوتنسی آن ها می شود و یه همین دلیل این فرضیه را مطرح کردند که داروهای استنشاقی بیهوشی روی غشای لیپیدی سلول ها به صورت غیر اختصاصی عمل می کنند. به هرحال امروزه می دانیم که تاثیر این داروها از طریق تقویت اثر رسپتور GABAA و مهار رسپتور NMDA یا گلوتامات می باشد. در نخاع این داروها باعث کاهش انتقال پیام های آوران به مغز می شوند و در نهایت supraspinal arousal را کاهش می دهند. همچنین با کاهش انتقال پیام های عصبی وابران باعث کاهش پاسخ حرکتی به درد می شوند. Hypnosis و Amnesia هم به صورت supraspinal کنترل و القا می شوند. در پایانه های سیناپسی نیز این داروها باعث کاهش پیام های تحریکی از طریق کاهش فعالیت رسپتورهای تحریکی نیکوتینی، سروتونینی و گلوتامات و افزایش پیام های مهاری پست سیناپسی گابا و گلیسین می شود.

ویژگی های فیزیکوشیمیایی سوجورن

سووفلوران یک مایع غیر قابل اشتعال بی رنگ است که به راحتی به بخار تبدیل می شود. بوی آن شبیه به اتر اما مطبوع تر از آن است. ساختمان آن یک متیل ایزوپروپیل پلی فلوئورینه است که تفاوت آن با دیگر داروهای استنشاقی بیهوشی تعداد بیشتر فلوئور در ساختمان آن است.این دارو نقطه جوش 58.6˚C و فشار بخار 157 mmHg دارد، از این رو بوسیله بخارساز2 های معمولی می تواند استفاده شود. ساختمان سووفلوران را در شکل 1 آورده شده است. همچون دیگر داروهای استنشاقی بیهوشی پوتنسی سووفلوران نیز به وسیله شاخص 3 MAC سنجیده می شود. سووفلوران نسبت به هالوتان و ایزوفلوران MAC های نسبتا بالاتری برای القا و ابقای بیهوشی نیاز دارد. اما در مقایسه با دسفلوران به مراتب عدد MAC آن کمتر می‌باشد. MAC این دارو با افزایش سن کاهش می‌یابد.
بنابراین برای سالمندان نیاز به دارو جهت القا و ابقای بیهوشی به مراتب کمتر می باشد. البته سووفلوران ویژگی های مثبت دیگری دارد که در ادامه به آن ها پرداخته خواهد شد.

ویژگی های فارماکوکینتیک و فاراکودینامیک سوجورن

شاخص های برداشت داروهای استنشاقی بیهوشی توسط بدن با شاخص های مورد استفاده برای سایر داروهای خوراکی و وریدی متفاوت است. اگر FA را غلظت آلوئولی گاز بیهوشی و FI غلظت گاز استشاق شده بدانیم، برداشت دارو با افزایش نسبت FA/FI تعریف می شود که در مورد سوجورن این نسبت در زمان القای بیهوشی 8 . 0 و نسبت به سایر داروهای ایزوفلوران انفلوران و هالوتان بیشتر است. ضریب توزیع خون به گاز در مورد سووفلوران از همه داروهای استنشاقی بیهوشی به جز دسفلوران و نیتروس اکساید کمتر است. از این رو حلالیت کمی در خون و بافت‌های چربی دارد و سریعا در بافت هدف (سیستم عصبی مرکزی) و سایر بافت ها توزیع شده و سریعا هم می تواند حذف شود. ویژگی مهم مثبت آن این است که این ضریب حلالیت در سنین مختلف دستخوش تغییر نمی‌شود و همین زمینه استفاده وسیع سووفلوران در کودکان را فراهم کرده است. همچنین میزان حلالیت این دارو در پلاستیک ها و سایر موارد استفاده شده در تجهیزات بیهوشی از بقیه داروهای استنشاقی بیهوشی کمتر می باشد. علاوه بر ضریب حلالیت خون به گاز، ضریب حلالیت بافت به خون هم اهمیت دارد. چرا که با توجه به سهمی که ارگان های مهم از بازده قلبی دارند، دارو علاوه بر مغز در کبد،کلیه و عضلات اسکلتی هم می تواند توزیع شود. علاوه بر آن با توجه به ماهیت حلالیت در چربی در بافت های چربی نیز می تواند توزیع گردد، هرچند میزان آن اندک و تقریبا مشابه سایر داروهای استنشاقی بیهوشی است. حذف سوجورن نیز عمدتا از طریق ریه ها رخ می دهد وکمتر از 2-5% دارو ممکن است در بدن متابولیزه شود. حذف آن همچون جذب آن تابع قانون انتشار و بر اساس شیب غلظت دارو در خون و ریه رخ می دهد. حذف آن نیز همانطور که گفته شد نسبت به اکثر داروهای بیهوشی سریعتر است. از این رو ریکاروی سریعتر با سوجورن رخ می دهد.

مزیت های سوجورن

استفاده به عنوان القای بیهوشی با ماسک در کودکان

سوجورن به علت بوی مطبوعی که دارد و با توجه به عدم ایجاد تحریک راه های هوایی به راحتی می تواند در القای بیهوشی با ماسک استفاده شود. این ویژگی باعث استفاده وسیع این دارو در طب اطفال شده است. حتی در مقایسه با دسفلوران که از نظر القا و ریکاوری داروی بهتری نسبت به سووفلوران محسوب می شود، به همین دو دلیل ذکر شده سووفلوران ارجحیت دارد. حتی در مقایسه با پروپوفول مطالعات مربوط به کودکان نشان داده است که زمان ریکاوری، زمان اکستوب شدن و تزخیص با سووفلوران بهتر بوده است.

اثر روی سیستم تنفسی

سوجورن به طور کلی باعث تحریک راه های هوایی نمی شود و با توجه به بوی مطبوع می تواند در القای بیهوشی با ماسک استفاده شود. همچنین میزان برونکودیلاتاسیون آن از ایزوفلوران و هالوتان بیشتر است. همچنین سووفلوران ترشحات تنفسی را افزایش نمی دهد و از این رو complication های بعد از عمل مثل سرفه و لارنگوسپاسم با آن کمتر رخ می دهد.

اثر روی همودینامیک قلبی- عروقی

در مطالعاتی که سووفلوران با دسفلوران، پروپوفول و میدازولام مقایسه شده است، میزان رخداد فیبریلاسیون دهلیزی در بیمارنی که تحت عمل بای پس قلبی ریوی قرار گرفته اند در گروه سووفلوران به طور معناداری کمتر بوده است. این نتایج در مطالعه بعدی که در بیماران عمل قلب باز off-pump انجام شده بود، تایید شد. همچنین با توجه به اینکه این دارو تا حدودی وازودیلاتور عروق کرونر محسوب می شود، نه تنها تاثیری روی بازده قلبی عروقی ندارد، بلکه جریان خون کرونر را به خوبی حفظ می کند.

Cardiac protection

مطالعات اولیه در استفاده از سووفلوران در جراحی های قلبی، نشان داده اند که استفاده از سووفلوران در عمل های CABG4 باعث کاهش مارکرهای التهابی و بخصوص ساتوکاین های التهابی نظیر IL-6 و IL-8 در مقایسه با گروه کنترل می شود. مطالعات بعدی نشان داد که در استفاده کندگان این دارو میزان تروپونین کمتری از سلول های قلبی ریلیز شده است که شاخص آسیب و ایسکمی کمتر قلب در مصرف کنندگان سووفلوران بوده است. مطالعات اخیر پا را از این هم فراتر گذاشته اند و ثابت کرده اند که میزان مورتالیتی قلبی عروقی سی روزه و حتی یک ساله بعد از اعمال جراحی قلب و بای پس در گروهی که سووفلوران دریافت کرده اند، نسبت به دیگر داروهای بیهوشی کمتر بوده است. همه این مطالعات باعث شد نظریه cardiac protection سووفلوران مطرح شود که از نظر سلولی و بالینی در دست تحقیقات بیشتر و وسیع‌تر است.

Neuroprotection

برخی مطالعات اولیه نشان داده‌اند سووفلوران می‌تواند اثرات مثبت در بیماران با هیپوکسی/ ایسکمی مغزی داشته باشد. البته این نظریه در دست مطالعه و تحقیقات بیشتر است.